一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰诊疗审计人类学家所的 van Zeijl 近来对脑瘤的（另行）专门设计用药顺利完毕了子系统概述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发染病率仍大幅度增长，现在 IIa-c 期和 III 期染病变的 5 年肉食动物率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期染病变的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病变，疗程仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用疗程都能够实质性提更高肉食动物率，必须借助专门设计用药手段。

子系统靶向用药和抗染病毒疗法已被声称理论上，人类学家者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除脑瘤的系统性 II/III 期诊疗研究，以风险评估（另行）专门设计用药对更一般而言脑瘤的。

专门设计用药

专门设计用药的诊疗研究主要集之前在移出黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的染病变，其余部分诊疗研究针对更一般而言 II 期染病变或 IV 期染病变。用药方式之外转化成疗、抗染病毒用药、介导、抗狂犬染病、抑制关键作用 CTLA-4 抑制关键作用体、抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体、BRAF 和 MEK 胺（参见示意图 1）。

示意图 1 脑瘤子系统用药的拓展

1． 转化成疗

尽管中间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是冠心病脑瘤的标准用药提议，之前位肉食动物为 5.6～11 月末。由于既往人类学家样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性人类学家。

2． 抗染病毒用药

抗染病毒疗法是通过触发染病变抗染病毒子系统、增强抗染病毒反之亦然来对抑制关键作用乳癌，分析方法前景极佳。由于脑瘤是抗染病毒原性最强的乳癌之一，近数十年该教育领域人类学家尤其， 1995 年介导 a（IFNa）被许可运用于专门设计用药，2011 年开始抗染病毒检查点胺逐渐兴起，这些抗染病毒疗法有更更高的中间体率、更长的无染病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 介导

IFNa 用药更早脑瘤的效果未有得到声称，FDA 许可 IFNa 运用于专门设计用药是基于 1995 加拿大北部协作组的一项随机相符合 试验车（RCT），该试验车看出更高剂量 IFNa 需要该线无罹患肉食动物（RFS）和 OS，但该人类学家的样本量一般来说较小（n = 280）且人类学家看出药物危险性很强。最后的 RCTs 和其他人类学家都未能声称 IFNa 能该线远期无移出肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物假定争议的另一个主因就是其比较严重的危险性关键作用比较严重降低了染病变的肉食动物恒星质量。未来人类学家应致力于识别正因如此于 IFN 用药的亚组一些人，以避开无想得到一些人接受但会的用药。现在发现树脂（IFN-a-2b）其实能该线 IIb/III-N1 期和发炎型式染病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完毕或已完毕的更一般而言脑瘤专门设计用药的 III 期诊疗研究

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b相符合掩蔽性人类学家站起OS, RFS, QoL, 危险性完全R完毕一段时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹唑

相符合1年更高剂量重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 危险性

完全

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹唑

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS, QoL, 危险性

完全

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母唑

相符合

1 年更高剂量重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 危险性

完全

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母唑

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS

完全

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹唑和安慰剂最简单纳武唑

相符合

1 年纳武唑和安慰剂最简单伊匹唑

站起

OS, RFS

完全

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理方式

1 年达其中心尼或曲美替尼

相符合

安慰剂

站起

OS, RFS, 可靠度

完全

C

完毕一段时间

2018

#

R-招集，C-关闭，F-完毕，PEG-树脂转化成，IFN-介导，

OS-总肉食动物，RFS-无罹患肉食动物，QoL-肉食动物用药

2) 抗狂犬染病

脑瘤抗狂犬染病可游离持续性的抗染病毒中间体以正当移出。脑瘤巨噬细胞表达都有的系统性抑制关键作用原，最很好的抗狂犬染病是能包含所有系统性抑制关键作用原供抑制关键作用原递呈巨噬细胞（APC）识别并游离确实的抗染病毒反之亦然。更早抑制关键作用原异质性和游离的低剂量一般来说较弱，此时抗狂犬染病有可能更好地意味著。

利用暂时性巨噬细胞产生的抗狂犬染病是典型式的形体用药，但合成这些抗狂犬染病耗时很长，这给同种则有抗狂犬染病的分析方法留下了内部空间。既往诊疗研究看出现在的同种则有抗狂犬染病的极差，有些甚至有可能有害，而暂时性抗狂犬染病前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性树突状巨噬细胞（DC）用药 III/IV 期术后染病变，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 染病变无染病肉食动物且超过 50% 的染病变存活。

3) 抑制关键作用 CTLA-4 抑制关键作用体

巨噬细胞危险性 T 巨噬细胞系统性抑制关键作用原 4（CTLA-4）是抗染病毒检查点受体胺，CTLA-4 结合 APC 能抑制关键作用 T 巨噬细胞功能，进而遏制染病变自身的抗染病毒中间体。伊匹唑可以阻碍 CTLA-4 关键作用，促使 T 巨噬细胞酪氨酸和增生。诊疗牙医需要警惕伊匹唑的征状，最常见的不良中间体之外头痛、结肠炎、内分泌子系统副中间体（如输卵管机能有所改善、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹唑明显提更高 III-IV 期染病变之前位 OS，28.5% 的染病变疾染病得到了支配。因此欧洲酒类管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹唑运用于 III 和 IV 期不可切除脑瘤染病变的用药。现在有数项诊疗研究仍在顺利完毕，以人类学家各不相同剂量伊匹唑针对各不相同依此染病变的。

4) 抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体

更实质性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是巨噬细胞表层的 T 巨噬细胞共抑制关键作用受体。情况下组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要抑制关键作用所致的抗染病毒反之亦然，维持抗染病毒耐受。脑瘤巨噬细胞表达 PD-L1 需要抑制关键作用 T 巨噬细胞酪氨酸和增生，抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体需要阻碍这一关键作用。

比起伊匹唑，抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体的征状较较少起因但危险性相当，主要的征状之外头痛、结肠炎、丙型式肝炎甚至出血性、内分泌疾染病、肾炎、肾功能有所改善以及红肿、瘙痒症等皮肤危险性中间体。

2015 年 EMA 许可抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体纳武唑和帕母唑运用于用药不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，旋即 FDA 许可联合分析方法纳武唑和伊匹唑用药更早脑瘤。人类学家声称纳武唑明显提更高 BRAF 野生型式染病变的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项系统性诊疗研究比较抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体与抑制关键作用 CTLA-4 抑制关键作用体或 IFNa 的，以及抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体运用于可切除更早脑瘤染病变的，现在试验车仍在顺利完毕。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的脑瘤染病变假定 BRAF 突变，突变与日照有关。触发的苏氨酸激酶 BRAF 通过触发丝裂原酪氨酸蛋白激酶（MAPK）途径在巨噬细胞增生之前发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸激酶。

人类学家看出 BRAF 胺威罗菲尼和达其中心尼需要抑制关键作用 III-IV 期 BRAF 突变的染病变产生尖锐的反之亦然，但 6～8 月末后染病变会出现致染病和疾染病令人满意，这种致染病其余部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 突变（参见示意图 2）。

联合分析方法 BRAF 胺和 MEK 胺需要该线 PFS 和 OS，减小中间体率。常见的药物副中间体之外痛风、疲劳、脱发、恶心和头痛，BRAF 胺还能抑制关键作用肤损害，如红肿、荧光、所致1]，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 胺起因致染病的原理

另行专门设计用药

另行专门设计用药不仅能改善实体的预后，还能提更高疗程切除率和发散支配率，其需要通过监测中间体和术后染病理顺利完毕风险评估，对另行专门设计用药不反之亦然的染病变可以改用更合适的处理方式。更一般而言脑瘤的另行专门设计用药还处在更早收尾，以抗染病毒用药为主，之外介导、抑制关键作用 CTLA-4 抑制关键作用体、抑制关键作用 PD-1 抑制关键作用体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，系统性诊疗研究仍在顺利完毕之前。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬染病，2016 年被许可运用于用药更早脑瘤。T-VEC 需要在巨噬细胞之前复制并冲动这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落冲动因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）专门设计用药在更早脑瘤的极佳引起了尤其的重视，大家都在翘首期待 III 期诊疗研究的验证结果，鉴于晚期试验车掩蔽到的不良事件真比起较严重影响染病变生活恒星质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物恒星质量的风险评估。

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编者： 汪宇慧