一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰诊疗审计学术研究所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（取而代之）借助于疗法透过了子系统综述，文中刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于脑瘤，其患病所部仍逐年放缓，迄今为止 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年求生所部并列 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年求生所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术后仍是疗法的奠基石，但确实改进术式，仅仅运用于手术后都很难有利于提很低求生所部，必须借助借助于疗法目的。

子系统靶向疗法和免疫疗法已被推测有效，学术研究者链接了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可手术脑瘤的关的 II/III 期诊疗，以评量（取而代之）借助于疗法对自愿性脑瘤的。

借助于疗法

借助于疗法的诊疗主要集中会在转移黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生所部 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分诊疗针对自愿性 II 期症状或 IV 期症状。疗法方式将以外化学疗法、免疫疗法、介导、乙改进型肝炎、抑止 CTLA-4 血清、抑止 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抗HIV（请注意绘出 1）。

绘出 1 脑瘤子系统疗法的的发展

1． 化学疗法

尽管底物所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的标准化学疗法法可行性，中会位求生为 5.6～11 年末。由于既往学术研究样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于学术研究。

2． 免疫疗法

免疫疗法是通过诱导症状免疫子系统、加强免疫接收者来对抑止结核病，运用前景更佳。由于脑瘤是免疫原性超群的结核病之一，近数十年该信息技术学术研究广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被核准运用于借助于疗法，2011 年开始免疫检查点抗HIV日益兴起，这些免疫疗法有更很低的底物所部、较长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 介导

IFNa 疗法中后期脑瘤的效果都未受益推测，FDA 核准 IFNa 运用于借助于疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 测试（RCT），该测试看出很低浓度 IFNa 只能加长无复发求生（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对极小（n = 280）且学术研究看出抗生素刺激性很强。便的 RCTs 和其他学术研究都未能推测 IFNa 能加长远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该抗生素长期存在争议的另一个因素就是其致使的刺激性起到致使降低了症状的求生质量。未来学术研究应该致力于识别获益于 IFN 疗法的亚组一些人，以不必要无获益一些人接受不必要的疗法。迄今为止发现树脂（IFN-a-2b）确实能加长 IIb/III-N1 期和出血改进型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要透过或已启动的自愿性脑瘤借助于疗法的 III 期诊疗

1NCT01502696分过渡期T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b印证通过观察性学术研究绕道OS, RFS, QoL, 刺激性长时间R启动整整20202NCT01274338分过渡期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹哌

印证1年很低浓度拆分IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 刺激性

长时间

C

启动整整

2018

3

NCT00636168

分过渡期

III

样本量

951

处置

3 年伊匹哌

印证

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 刺激性

长时间

F

启动整整

2015

4

NCT02506153

分过渡期

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母哌

印证

1 年很低浓度拆分 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 刺激性

长时间

R

启动整整

2020

5NCT02362594分过渡期

III

样本量

900

处置

1 年帕母哌

印证

疗效

绕道

OS, RFS

长时间

R

启动整整

2023

6

NCT02388906

分过渡期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹哌和疗效给定纳武哌

印证

1 年纳武哌和疗效给定伊匹哌

绕道

OS, RFS

长时间

C

启动整整

2019

7

NCT01667419

分过渡期

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

印证

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 可靠度

长时间

C

启动整整

2020

8

NCT01682083

分过渡期

III

样本量

852

处置

1 年曾达康森尼或曲美替尼

印证

疗效

绕道

OS, RFS, 可靠度

长时间

C

启动整整

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-启动，PEG-树脂化，IFN-介导，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生疗法

2) 乙改进型肝炎

脑瘤乙改进型肝炎可诱导持续性的免疫底物以正当转移。脑瘤复合物质表曾达多种各不相同的关的抑止原，最理想的乙改进型肝炎是能举例来说所有关的抑止原供抑止原递呈复合物质（APC）识别并诱导充分的免疫接收者。一时期抑止原差异性和诱导的免疫抑制相对较差，此时乙改进型肝炎可能更容易地确实。

为了让免疫复合物质造成了的乙改进型肝炎是典改进型的个体化学疗法法，但制备这些乙改进型肝炎耗时很长，这给同种异体乙改进型肝炎的运用留下了空间。既往诊疗看出迄今为止的同种异体乙改进型肝炎的欠佳，有些甚至可能无害，而免疫乙改进型肝炎前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让免疫细胞体状复合物质（DC）疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 症状无病求生且高达 50% 的症状存活。

3) 抑止 CTLA-4 血清

复合物质刺激性 T 复合物质关的抑止原 4（CTLA-4）是免疫检查点激素抗HIV，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 复合物质功能性，进而削弱症状自身的免疫底物。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 起到，促成 T 复合物质转化和增殖。诊疗中医师必需担忧伊匹哌的阿司匹林，最常见于的不良底物以外过敏、胆管癌、内分泌子系统副底物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲惫。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均看出伊匹哌值得注意提很低 III-IV 期症状中会位 OS，28.5% 的症状性疾病受益了控制。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹哌运用于 III 和 IV 期不可手术脑瘤症状的疗法。迄今为止有数项诊疗仍在透过，以学术研究各不相同浓度伊匹哌针对各不相同分过渡期症状的。

4) 抑止 PD-1 血清

举例来说死亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是复合物质表面的 T 复合物质共抑制激素。长时间该组织中会 PD-1 与其阳离子 PD-L1 相结合后只能抑制主因的免疫接收者，维持免疫耐受。脑瘤复合物质表曾达 PD-L1 只能抑制 T 复合物质转化和增殖，抑止 PD-1 血清只能阻断这一起到。

相对来说伊匹哌，抑止 PD-1 血清的阿司匹林较少日后次发生但刺激性较为，主要的阿司匹林以外过敏、胆管癌、肝炎甚至胰脏、内分泌性疾病、肾炎、肝功能性减退以及过敏反应、瘙痒症等皮肤刺激性底物。

2015 年 EMA 核准抑止 PD-1 血清纳武哌和帕母哌运用于疗法不可手术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 核准合组运用纳武哌和伊匹哌疗法中后期脑瘤。学术研究推测纳武哌值得注意提很低 BRAF 野生改进型症状的 OS 和 PFS，随后数据分析推展了数项关的诊疗更为抑止 PD-1 血清与抑止 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 血清运用于可手术中后期脑瘤症状的，迄今为止测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抗HIV

约 50% 的脑瘤症状长期存在 BRAF 变异，变异与日照有关。诱导的苏氨酸转移酶 BRAF 通过诱导丝裂原转化酪氨酸（MAPK）移动式在复合物质增殖中会发挥极其重要起到，而 MEK 是 MAPK 移动式河口的代谢物转移酶。

学术研究看出 BRAF 抗HIV威罗菲尼和曾达康森尼只能出现异常 III-IV 期 BRAF 变异的症状造成了强烈的接收者，但 6～8 年末后症状会经常出现耐药和性疾病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 日后诱导或 MEK 变异（请注意绘出 2）。

合组运用 BRAF 抗HIV和 MEK 抗HIV只能加长 PFS 和 OS，增加底物所部。常见于的抗生素副底物以外关节痛、疲惫、脱发、恶心和过敏，BRAF 抗HIV还能出现异常肤妨碍，如过敏反应、光敏、主因角化，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 抗HIV日后次发生耐药的原理

取而代之借助于疗法

取而代之借助于疗法不仅能改善对等的预后，还能提很低手术后手术所部和大面积控制所部，其只能通过检测底物和术后流行病学透过评量，对取而代之借助于疗法不接收者的症状可以改用更合适的处置。自愿性脑瘤的取而代之借助于疗法还处在一时期过渡期，以免疫疗法为主，以外介导、抑止 CTLA-4 血清、抑止 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 抗HIV、T-VEC，关的诊疗仍在透过中会。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被核准运用于疗法中后期脑瘤。T-VEC 只能在复合物质中会脱氧核糖核酸并冲动这些复合物质造成了粒复合物质-巨噬复合物质集落冲动因子（GM-CSF），当这些复合物质裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（取而代之）借助于疗法在中后期脑瘤的更佳引起了广泛的关注，大家都在翘首盼望 III 期诊疗的验证结果，鉴于前期测试通过观察到的不良事件致使影响症状生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生质量的评量。

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编辑： 汪宇慧